Cell Metab：硒介导运动诱导的成体神经发生并改善海马损伤和衰老引起的认知障碍
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“运动有益健康”。运动可以促进大脑神经发生已经被广泛地报道，血液中的某些因子可能是神经发生促进作用的介质，但运动促进神经发生背后的分子机制尚未完全阐明。
2022年3月1日，南方科技大学侯圣陶教授团队联合昆士兰大学等研究团队在Cell Metabolism发表了题为“Selenium mediates exercise-induced increases in adult neurogenesis and reverses the learning deficits induced by hippocampal injury and ageing”的研究文章，文章表明硒可以介导运动诱导的成体神经发生，硒处理可以增加小鼠海马神经前体细胞（NPC）的增殖和成体神经发生，并可以改善海马损伤和衰老引起的学习记忆障碍。
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硒促进NPC体外增殖
研究表明，运动组的小鼠血浆中Sepp1硒蛋白水平明显高于非运动组小鼠（图1A，B）。硒蛋白是微量元素——硒实现功能的关键分子，于是作者用外源硒处理NPC、八周龄小鼠脑DG、SVZ分离而来的原代细胞，发现亚硒酸钠或硒代蛋氨酸处理会刺激NPC的增殖和分化，同时没有细胞毒性（图1C-Q）。
以上研究表明，硒可以增强NPC的增殖能力和神经元谱系分化潜能。
图1 硒直接作用于离体的NPC
硒在体内促进NPC增殖和成体神经发生
通过体内实验，发现在实验组海马DG中的NPC数量明显增加，但SVZ的NPC无明显变化（图2A-H），表明硒对DG的NPC起特定作用。CldU、NeuN的共染表明，新生成的神经元数目明显增加（图2I-Q），说明硒处理可以促进神经元的存活和神经发生的增加。
用CldU-IdU+标记在硒处理之前未分裂并在硒处理后开始分裂增殖的细胞，这类静止NPC明显增加（图2 R-V），表明硒处理是通过招募静止的NPC而达到促NPC增殖的作用。
图2 硒在体内招募静止的NPC
硒诱导的NPC激活依赖于Nox2
硒和硒蛋白是抗氧化剂，作者发现硒处理可以降低NPC和DG 原代细胞内活性氧ROS的水平（图3A-I）。而Nox酶是许多组织中细胞ROS的主要来源，并且从Nox2敲除小鼠分离培养的NPC对不同浓度硒处理都没有反应，而WT组中硒可以促NPC增殖（图3J,K），表明硒诱导静止NPC的激活和随后的增殖依赖于Nox2介导的ROS变化。
图3 硒降低细胞ROS水平
运动诱导的NPC增殖
需要Sepp1-Lrp8介导的硒转运
为了确定运动诱导的海马神经发生是否是通过硒转运到大脑来调节。作者构建了Sepp1和其受体Lrp8基因敲除的小鼠，发现Lrp8敲除小鼠的Ki67增殖和神经发生显着降低，而运动7天的敲除小鼠NPC依旧没有增加（图4），这表明运动诱导的NPC增殖需要Sepp1-Lrp8介导的硒转运。
图4 运动诱导的NPC增殖需要Sepp1-Lrp8介导的硒转运
硒改善与年龄相关的神经发生
减少和认知功能障碍
针对硒是否可以挽救在老年（18月龄）小鼠中观察到的神经发生的急剧下降，作者选择在饮用水中提供硒，4周后，老年小鼠的DG中出现了更多的BrdU+NPC和DCX+神经元（图5）。
图5 膳食硒补充改善老年小鼠的神经发生减少
活动场所回避实验和Barnes迷宫实验的结果表明，补充硒可以恢复与年龄相关的认知缺陷（图6）。
图6 膳食硒补充改善老年小鼠的学习和记忆衰退
硒改善内皮素1诱导的海马损伤
小鼠模型的学习记忆障碍
最后，作者利用内皮素1造小鼠脑损伤模型。通过活动场所回避实验、新物体定位实验、新物体识别实验、情境恐惧实验和Y迷宫实验研究了硒是否有助于逆转脑损伤导致的认知缺陷。
结果表明，模型组小鼠与WT相比学习记忆能力明显下降，而接受硒治疗的实验组，学习能力都得到了明显的提升（图7）。
图7 硒改善海马损伤引起的学习记忆障碍
总 结
综上，硒可以在体内、体外促进小鼠海马NPC增殖和成体神经发生，并可以改善衰老小鼠、脑损伤小鼠模型的学习记忆障碍。
本文解释了硒参与调节运动诱导成体海马神经发生的机制，阐明了运动诱导的NPC增殖需要Sepp1-Lrp8介导完成的硒转运，这一机制的发现有助于发现新的治疗干预措施，如膳食硒补充剂等。
参考文献
Leiter O, Zhuo Z, Rust R, Wasielewska JM, Grönnert L, Kowal S, Overall RW, Adusumilli VS, Blackmore DG, Southon A, Ganio K, McDevitt CA, Rund N, Brici D, Mudiyan IA, Sykes AM, Rünker AE, Zocher S, Ayton S, Bush AI, Bartlett PF, Hou ST, Kempermann G, Walker TL. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging. Cell Metab. 2022 Mar 1;34(3):408-423.e8.
编译作者：洛雪（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）